ΕΕ-01: Προ-μορφοποίηση (Preformulation)

Π-1.1 Μελέτη προ-μορφοποίησης του προϊόντος (PREFAS Report).

Η προ-μορφοποίηση περιλαμβάνει ενδελεχή βιβλιογραφική μελέτη όλων των ιδιοτήτων και χαρακτηριστικών του υπό ανάπτυξη σκευάσματος. Συγκεκριμένα, αφορά στην καταγραφή και αξιολόγηση όλων των μελετών που εστιάζονται στην φυσικοχημικές, φυσικομηχανικές και βιοφαρμακευτικές ιδιότητες του νέου φαρμάκου και οι οποίες θα μπορούσαν να επηρεάσουν την απόδοση του φαρμακευτικού σκευάσματος και την ανάπτυξη της μορφής χορήγησης. Η προ-μορφοποίηση παρέχει σημαντικές πληροφορίες για το σχεδιασμό της σύστασης/σύνθεσης και υποστηρίζει τις ανάγκες για τη μοριακή τροποποίηση. 

Κάθε φάρμακο έχει εγγενείς χημικές και φυσικές ιδιότητες, οι οποίες λαμβάνονται υπόψη πριν την ανάπτυξη της φαρμακευτικής σύνθεσης. Το γεγονός αυτό παρέχει το πλαίσιο για το συνδυασμό των φαρμάκων με φαρμακευτικά συστατικά κατά την ανάπτυξη της μορφής χορήγησης. 

Σκοπός της μελέτης προ-μορφοποίησης είναι αφενός η ανάπτυξη μιας σταθερής, αποτελεσματικής και ασφαλούς φαρμακευτικής μορφής, καθορίζοντας το προφίλ του κινητικού ρυθμού, τη συμβατότητα με τα άλλα συστατικά και τις φυσικοχημικές παραμέτρους των νέων φαρμακευτικών ουσιών. 

Μεταξύ αυτών των ιδιοτήτων, η διαλυτότητα του φαρμάκου, ο συντελεστής διαχωρισμού, ο ρυθμός διάλυσης, οι πολυμορφικές μορφές και η σταθερότητα διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη μελέτη προ-μορφοποίησης.

Οι μελέτες προ-μορφοποίησης μπορούν να χωριστούν σε 4 στάδια: 

1) Επιλογή του τελικού βιοδραστικού μορίου

2) Χαρακτηρισμός των φυσικοχημικών ιδιοτήτων του προϊόντος (π.χ. μορφολογία κρυστάλλου, υγροσκοπικότητα, σημείο τήξεως, πολυμορφικότητα, χημική σταθερότητα, κλπ).

3) Προσδιορισμός ιδιοτήτων σε διάλυμα (διαλυτότητα ως συνάρτηση του pH, ιξώδες, κλπ).

4) Συμβατότητα του βιοδραστικού μορίου με τα έκδοχα – βιοϋλικά.

Τα αναλυτικά αποτελέσματα των βιβλιογραφικών μελετών αυτών καταγράφονται στην παραδοτέα μελέτη προ-μορφοποίησης (Pre-formulation Assessment Report).

ΕΕ-02: Σχεδιασμός ανάπτυξης σύμφωνα με τη μεθοδολογία Quality by Design (QbD)

Π-2.1 Τεχνική αναφορά του QTTP, των CQAs, των CMAs, των CPPs και των CPA του προϊόντος

Η ανάπτυξη του οφθαλμικού σκευάσματος γίνεται με βάση τις αρχές της μεθοδολογίας Quality by Design. Η διαδικασίας ανάπτυξης με τη μέθοδο αυτή περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια:

• Ορισμός του προφίλ ενός προϊόντος-στόχου που περιγράφει τη χρήση, την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του προϊόντος. Το προφίλ αυτό θα χρησιμοποιηθεί από τους παρασκευαστές και τους μηχανικούς διεργασιών ως ποσοτικό στοιχείο αναφοράς για τα χαρακτηριστικά της κλινικής ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας κατά την ανάπτυξη του προϊόντος. 

• Συλλογή σχετικής προϋπάρχουσας γνώσης σχετικά με τη φαρμακευτική ουσία, τα δυναμικά έκδοχα και τις διεργασίες της διαδικασίας. Ταυτόχρονα, μέσω της αξιολόγησης κινδύνου, καθορίζονται τα «κενά γνώσης» και οι προτεραιότητες που πρέπει να τεθούν για περαιτέρω έρευνα. 

• Σχεδιασμός της σύστασης και προσδιορισμός των κρίσιμων χαρακτηριστικών του υλικού (ποιότητας) του τελικού προϊόντος, τα οποία πρέπει να ελεγχθούν προκειμένου το προϊόν-στόχος να πληροί τις προδιαγραφές του προφίλ ποιότητας. 

• Σχεδιασμός τις διαδικασίας παραγωγής του τελικού προϊόντος το οποίο θα διαθέτει τα προαναφερθέντα κρίσιμα χαρακτηριστικά. 

• Ταυτοποίηση των κρίσιμων παραμέτρων της διεργασίας και των χαρακτηριστικών των εισερχόμενων πρώτων υλών, τα οποία πρέπει να ελεγχθούν ώστε το τελικό προϊόν να διαθέτει τις επιθυμητές ιδιότητες. Επίσης, μέσω της αξιολόγησης κινδύνου, καθορίζονται οι προτεραιότητες που πρέπει να τεθούν ως προς την πειραματική διακρίβωση των παραμέτρων της διεργασίας και των γνωρισμάτων των υλικών. Ο συνδυασμός της πρότερης γνώσης και των πειραμάτων συμβάλει στην δημιουργία ενός «χώρου σχεδιασμού» (design space) για την κατανόηση της διεργασίας. 

• Δημιουργία μιας στρατηγικής ελέγχου ολόκληρης της διαδικασίας, η οποία θα μπορούσε να περιλαμβάνει τους ελέγχους των εισερχόμενων υλικών, τους ελέγχους και το σύστημα παρακολούθησης της διεργασίας, το «χώρο σχεδιασμού» γύρω από τις λειτουργίες μεμονωμένων ή πολλαπλών μονάδων και/ή τους ελέγχους του τελικού προϊόντος. Η στρατηγική ελέγχου πρέπει να ενσωματώνει τις αναμενόμενες αλλαγές στην κλίμακα. Επιπρόσθετα, η χρήση της αξιολόγησης κινδύνου συμβάλλει στο βέλτιστο προσανατολισμό της στρατηγικής αυτής. 

• Συνεχής παρακολούθηση και επικαιροποίηση της διεργασίας ώστε να διασφαλίζεται η ποιότητα. 

Ο σχεδιασμός των πειραμάτων (Design of Experiments, DOE), η αξιολόγηση κινδύνου και η αναλυτική τεχνολογία διεργασίας (Process Analytical Technology, PAT) αποτελούν εργαλεία που δύνανται να αξιοποιηθούν στην μεθοδολογία QbD.

Τα αποτελέσματα των παραπάνω ενεργειών περιγράφονται αναλυτικά στις παρακάτω παραδοτέες τεχνικές αναφορές:

1. Τεχνική αναφορά προσδιορισμού του Ποιοτικού Προφίλ Στόχου Προϊόντος (QTPP – Quality Target Product Profile). To QTPP περιγράφει τους προκαθορισμένους στόχους της ανάπτυξης ενός νέου φαρμακευτικού προϊόντος που αφορούν στην ποιότητά του. 

2. Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Ποιοτικών Ιδιοτήτων (CQA – Critical Quality Attributes) του προϊόντος. Τα CQAs αποτελούν τα χαρακτηριστικά ποιότητας που επιδρούν στην ασφάλεια (safety) και την αποτελεσματικότητα (efficacy) και την ποιότητα (quality) του προϊόντος.

3. Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Χαρακτηριστικών της δραστικής και των εκδόχων της φόρμουλας του προϊόντος (CMA – Critical Material Attributes). Τα CMAs είναι οι ιδιότητες ή τα χαρακτηριστικά των πρώτων υλών (δραστική, έκδοχα) και των ενδιάμεσων προϊόντων τα οποία επηρεάζουν τα CQAs.

4. Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Παραγωγικών Παραμέτρων (CPP – Critical Process Parameter). Μετά τον προσδιορισμό της διαδικασίας που θα ακολουθηθεί για την παραγωγή του προϊόντος, όλες οι παράμετροι που μπορούν να επηρεάσουν τα CQAs θα αναγνωριστούν για την περαιτέρω μελέτη τους. 

5. Τεχνική αναφορά αναγνώρισης των Κρίσιμων Ιδιοτήτων Συσκευασίας (CPA – Critical Packaging Attributes). Τα CPAs αποτελούν τα κρίσιμα χαρακτηριστικά των πρωτογενών υλικών συσκευασίας τα οποία μπορεί να επιδράσουν στην ποιότητα και σταθερότητα του νέου φαρμακευτικού προϊόντος.

ΕΕ-03: Κυρίως ανάπτυξη (Core Development)

H ΕΕ-03 αφορά πρακτικά την εκτέλεση όλων των μελετών που έχουν προκύψει από τη προσέγγιση Quality by Design (QbD) της ΕΕ-02. Περιλαμβάνει μελέτες που αφορούν τη μορφοποίηση, τον καθορισμό της παραγωγικής διεργασίας και την παραμετροποίησή της, καθώς και μελέτες συμβατότητας του πρωτογενή περιέκτη και επιλογής των κρίσιμων υλικών. Σκοπός της ΕΕ-03 είναι και η μελέτη κλιμάκωσης/μεταφοράς της παραγωγής από την μικρή εργαστηριακή κλίμακα, σε μεγαλύτερη και σε περιβάλλον βιομηχανικού χώρου.

H ανάπτυξη της παραγωγικής διαδικασίας του φαρμακευτικού προϊόντος περιλαμβάνει την εξέλιξη του σχεδιασμού σταδιακά μέσω εργαστηριακών δοκιμών και μικρών παρτίδων ανάπτυξης εργαστηριακής κλίμακας μέχρι τις απαραίτητες για την ολοκλήρωση του φακέλου του φαρμάκου πιλοτικές παρτίδες. Για το σκοπό αυτό, πρέπει να διερευνηθούν μια σειρά παραμέτρων που αφορούν στην ασφάλεια, την απόδοση και την ποιότητα του τελικού φαρμακευτικού προϊόντος, όπως το pH, οι συνθήκες διαλυτοποίησης, η απαίτηση για προστασία από οξυγόνο ή φως κατά την διάρκεια της παραγωγικής διαδικασίας, οι συνθήκες διήθησης και η μέθοδος αποστείρωσης.

Στο πλαίσιο αυτό, στην παρούσα φάση επιδιώκεται: 

• • Η μελέτη των κρίσιμων παραμέτρων της παραγωγικής διαδικασίας 
  • Η συγκέντρωση και αξιολόγηση όλων των εξαχθέντων αποτελεσμάτων
  • Η προετοιμασία της παραγωγής πιλοτικών παρτίδων με γνώμονα τις αλλαγές στον παραγωγικό εξοπλισμό και την αύξησης του μεγέθους παρτίδας

Τα παραπάνω επιτυγχάνονται μέσω της διενέργειας καλά σχεδιασμένων εργαστηριακών δοκιμών.

Η Φάση 3, που αφορά πάντα σε εργαστηριακή κλίμακα, ολοκληρώνεται με τη διαμόρφωση της παραγωγικής διαδικασίας και του απαραίτητου παραγωγικού εξοπλισμού, τον καθορισμό των φυσικοχημικών ελέγχων στα κρίσιμα σημεία της παραγωγικής διαδικασίας και των υλικών που θα χρησιμοποιηθούν για τη συσκευασία του τελικού προϊόντος.

E-3.1 Μελέτη ανάπτυξης της ποιοτικής και ποσοτικής σύστασης του προϊόντος

Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει όλα τα απαραίτητα στάδια / δραστηριότητες που απαιτούνται για την εδραίωση της ποιοτικής και ποσοτικής σύστασης του προϊόντος ώστε το τελικό φαρμακευτικό προϊόν να πληροί τις προκαθορισμένες προδιαγραφές. 

Ανάπτυξη της φόρμουλας του προϊόντος: Σε αυτόν τον άξονα θα γίνει εδραίωση της ποιοτικής και ποσοτικής φόρμουλας του προϊόντος έτσι ώστε να οδηγεί σε ένα φαρμακευτικό προϊόν που θα πληροί τις προκαθορισμένες προδιαγραφές. 

Συγκεκριμένα, θα προσδιοριστούν οι βέλτιστες ποσότητες των εκδόχων και θα μελετηθεί η δυνατότητα της τελικής φόρμουλας να διατηρήσει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά της όταν υπόκειται σε μικρές μεταβολές των συστατικών της. Επιπρόσθετα, και με βάση τις σχεδιασμένες μελέτες, θα καθοριστεί η σχέση μεταξύ των CMAs των συστατικών και των CQAs του τελικού προϊόντος. Ως τελικό αποτέλεσμα, κατάλληλοι έλεγχοι των ποιοτικών χαρακτηριστικών των συστατικών θα προταθούν οι οποίοι να εξασφαλίζουν την απαιτούμενη ποιότητα του προϊόντος.

E-3.2 Μελέτη ανάπτυξης της παραγωγικής διαδικασίας του προϊόντος

Σε αυτόν τη δράση θα καθοριστεί η παραγωγική διαδικασία που θα ακολουθηθεί για το εν λόγω προϊόν. Αναλυτικότερα, συγκεκριμένες μελέτες θα πραγματοποιηθούν σε κάθε στάδιο της παραγωγικής διαδικασίας για να καθοριστεί με ποιον τρόπο η κάθε κρίσιμη παράμετρος (CPP) ενδέχεται να επηρεάσει τα CQAs του προϊόντος και την απόδοση της παραγωγικής διαδικασίας. Οι μελέτες μπορεί να εξετάζουν είτε μόνο μία παράμετρο κάθε φορά (μονομεταβλητές – univariable) είτε πολλές παραμέτρους ταυτόχρονα (πολυμεταβλητές – multivariable) έτσι ώστε να εκτιμηθεί και η αλληλεπίδραση των εξεταζόμενων μεταβλητών στο τελικό αποτέλεσμα. 

Στην τελευταία περίπτωση κατάλληλες στατιστικές μέθοδοι Πειραματικού Σχεδιασμού (DoE – Design of Experiments) και αντίστοιχα υπολογιστικά προγράμματα (π.χ. MODDE της Umetrics) δύναται να χρησιμοποιηθούν. Επιπρόσθετα, θα επιλεγούν τα κρίσιμα υλικά που έρχονται σε επαφή με το προϊόν. Με βάση τις μελέτες αυτές η πιθανότητα κάθε παραμέτρου να παρεκκλίνει από τα εξεταζόμενα όρια και να επηρεάσει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά του προϊόντος μπορεί να εκτιμηθεί και με τον τρόπο αυτόν να οριστούν κατάλληλα όρια ή εύρη τιμών για κάθε παράμετρο.

E-3.3 Μελέτη ανάπτυξης του περιέκτη της δοσολογικής μονάδας

Σε αυτή τη δράση θα γίνει η επιλογή κατάλληλου περιέκτη της δοσολογικής μονάδας. Τα υλικά, ο σχεδιασμός και η λειτουργία του περιέκτη θα καθοριστούν σε αυτό το στάδιο. Οι αντίστοιχες μελέτες θα επικεντρωθούν σε τέσσερα στοιχεία: την προστασία της δοσολογικής μονάδας από τον περιβάλλον, τη συμβατότητά της με τον περιέκτη, την ασφάλεια του περιέκτη να χρησιμοποιηθεί με αυτό το προϊόν, και τη λειτουργικότητα του περιέκτη. Οι μελέτες αυτές θα εξετάσουν πως το κάθε στοιχείο του περιέκτη μπορεί να επηρεάσει τα ποιοτικά χαρακτηριστικά του προϊόντος. Επίσης, θα μελετηθεί η ικανότητα του περιέκτη να διατηρεί τη στειρότητα του προϊόντος και θα αναπτυχθεί κατάλληλη μεθοδολογία έτσι ώστε να ελέγχεται η ακεραιότητά του. Η λειτουργικότητα του περιέκτη θα μελετηθεί με βάση την παράδοση της απαιτούμενης δόσης σε μελέτες που θα σχετίζονται με το μέγεθος της σταγόνας.

Αφού καθοριστούν όλα τα ανωτέρω, θα γίνουν μελέτες κλιμάκωσης από το χώρο του εργαστηρίου στον παραγωγικό χώρο που θα πραγματοποιούνται οι εμπορικές παρτίδες και σε μεγαλύτερο μέγεθος παρτίδας. Οι μελέτες αυτές θα αποτελέσουν τις τελικές δοκιμές πριν τις επίσημες πιλοτικές παρτίδες. 

Τέλος, σε αυτό το στάδιο γίνεται η τελική κατηγοριοποίηση των κρίσιμων παραμέτρων ή χαρακτηριστικών των υλικών και ο σχεδιασμός των απαραίτητων ελέγχων με βάση τα αποτελέσματα της κύριας ανάπτυξης και εργαλείων όπως η εκτίμηση κινδύνου.

ΕΕ-04: Παραγωγή πιλοτικών παρτίδων και επικύρωση

Με την ολοκλήρωση των διαδικασιών της κυρίως ανάπτυξης του φαρμακευτικού σκευάσματος (EE-03), ακολουθεί το στάδιο της παραγωγής των πιλοτικών παρτίδων. Στόχος αυτής της φάσης είναι η επαλήθευση και σε πιλοτική παραγωγή των δεδομένων που συλλέχθηκαν κατά την ανάπτυξη των εργαστηριακών παρτίδων. 

ΕΕ-05: Μελέτες σταθερότητας

Η μελέτη σταθερότητας συνιστά σημαντικό μέρος της ανάπτυξης των φαρμάκων, επιτρέποντας την αξιολόγηση της σταθερότητας των ενεργών φαρμακευτικών συστατικών ή τη σταθερότητα του φαρμακευτικού προϊόντος υπό την επίδραση περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως η θερμοκρασία, η υγρασία και το φως. Έτσι, διασφαλίζεται η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των φαρμάκων. Τα δεδομένα από αυτή τη μελέτη καθιστούν δυνατό τον καθορισμό των συνιστώμενων συνθηκών αποθήκευσης, των διαστημάτων επανεξέτασης και του χρόνου ζωής.

Το εν λόγω πακέτο εργασίας περιλαμβάνει τον έλεγχο της χημικής, φυσικής, θεραπευτικής, τοξικολογικής και μικροβιολογικής σταθερότητας των προϊόντων. Συγκεκριμένα, κάθε παρτίδα αντιπροσωπευτική της τελικής φαρμακευτικής σύνθεσης και της παραγωγικής διαδικασίας υπόκειται σε μελέτες σταθερότητας σε συνθήκες που σχετίζονται με τη φύση του προϊόντος και του περιέκτη του.

ΕΕ-06: Σχεδιασμός του προκλινικού και κλινικού προγράμματος (Scientific advice)

Η φάση της προκλινικής έρευνας περιλαμβάνει την εκτέλεση μελετών (in vitro ή / και in vivo) με σκοπό τη διερεύνηση της τοξικότητας, της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του υπό ανάπτυξη φαρμακευτικού σκευάσματος. Οι μελέτες αυτές διασφαλίζουν ότι το νέο φάρμακο διαθέτει την απαιτούμενη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, ώστε να υποβληθεί στο στάδιο των κλινικών δοκιμών σε ανθρώπους.